Pulmopres (Tadalafil)

Pulmopres

Tadalafil ist ein inhibitor der phosphodiesterase Typ 5 (PDE-5), dem Enzym, das für den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) verantwortlich ist. Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist mit der gestörten Freisetzung von Stickstoffoxid (NO) durch das vaskuläre Endothel und der daraus resultierenden Reduktion der cGMP-Konzentrationen im pulmonalen vaskulären glatten Muskel verbunden. PDE-5 ist die vorherrschende phosphodiesterase im lungengefäß. Die Hemmung von PDE-5 durch tadalafil erhöht die Konzentrationen von cGMP, was zu einer Entspannung der pulmonalen vaskulären glatten Muskelzellen und Vasodilatation des lungengefäßbettes führt.

Studien in vitro haben gezeigt, dass tadalafil ein selektiver inhibitor von PDE-5 ist. PDE-5 findet sich im pulmonalen vaskulären glatten Muskel, viszeralen glatten Muskel, corpus cavernosum, Skelettmuskel, Thrombozyten, Nieren, Lunge, Kleinhirn und Bauchspeicheldrüse.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die Wirkung von tadalafil auf PDE-5 stärker ist als auf andere phosphodiesterasen. Diese Studien haben gezeigt, dass tadalafil für PDE-5 >10.000-Fach stärker ist als für PDE-1, PDE-2, PDE-4 und PDE-7 Enzyme, die im Herzen, Gehirn, Blutgefäßen, Leber, Leukozyten, Skelettmuskel und anderen Organen gefunden werden. Tadalafil ist >10.000-Fach stärker für PDE-5 als für PDE-3, ein Enzym, das im Herzen und in den Blutgefäßen gefunden wird. Darüber hinaus ist tadalafil für PDE-5 700-Fach stärker als für PDE-6, das in der Netzhaut gefunden wird und für die phototransduktion verantwortlich ist. Tadalafil ist >9.000-Fach stärker für PDE-5 als für PDE-8, PDE-9 und PDE-10. Tadalafil ist 14-Fach stärker für PDE-5 als für PDE-11A1 und 40-Fach stärker für PDE-5 als für PDE-11A4, zwei der vier bekannten Formen von PDE-11. PDE-11 ist ein Enzym in der menschlichen Prostata, Hoden, Skelettmuskel und in anderen Geweben gefunden. In vitro hemmt tadalafil menschliche rekombinante PDE-11A1 und in geringerem Maße PDE-11A4-Aktivitäten bei Konzentrationen im therapeutischen Bereich. Die physiologische Rolle und die klinische Konsequenz der PDE-11-Hemmung beim Menschen wurden nicht definiert.

Auswirkungen auf den Blutdruck Bei Verabreichung mit Nitraten

In klinischen pharmakologischen Studien wurde gezeigt, dass tadalafil (5 bis 20 mg) die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten potenziert. Verwenden Sie tadalafil nicht bei Patienten, die irgendeine Form von Nitraten einnehmen.

In einer doppelblinden, placebokontrollierten crossover-Studie an 150 männlichen Probanden im Alter von mindestens 40 Jahren (einschließlich Patienten mit diabetes mellitus und/oder kontrollierter Hypertonie) wurde die Wechselwirkung zwischen nitroglycerin und tadalafil untersucht. Eine signifikante Wechselwirkung zwischen tadalafil und nitroglycerin wurde zu jedem Zeitpunkt bis einschließlich 24 Stunden beobachtet. Nach 48 Stunden wurde bei den meisten hämodynamischen Maßnahmen die Wechselwirkung zwischen tadalafil und nitroglycerin nicht beobachtet, obwohl einige weitere tadalafil-Probanden im Vergleich zu placebo zu diesem Zeitpunkt eine höhere blutdrucksenkende Wirkung hatten. Nach 48 Stunden war die Wechselwirkung nicht mehr nachweisbar.

Auswirkungen auf den Blutdruck

Tadalafil 20 mg, die gesunden männlichen Probanden verabreicht wurden, zeigten keinen signifikanten Unterschied im Vergleich zu placebo im Rücken-systolischen und diastolischen Blutdruck (Unterschied in der mittleren maximalen Abnahme von 1,6/0,8 mm Hg) und im stehenden systolischen und diastolischen Blutdruck (Unterschied in der mittleren maximalen Abnahme von 0,2/4,6 mm Hg). Darüber hinaus gab es keine signifikante Wirkung auf die Herzfrequenz.

Auswirkungen auf den Blutdruck bei Verabreichung mit Antihypertensiva

Amlodipin: eine Studie untersuchte die Wechselwirkung zwischen Amlodipin (5 mg täglich) und tadalafil 10 mg. Es gab keine Wirkung von tadalafil auf Amlodipin Blutspiegel und keine Wirkung von Amlodipin auf tadalafil Blutspiegel. Die mittlere Reduktion des systolischen/diastolischen Blutdrucks aufgrund von tadalafil 10 mg bei Patienten unter Amlodipin Betrug 3/2 mm Hg im Vergleich zu placebo. In einer ähnlichen Studie mit tadalafil 20 mg gab es keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen tadalafil und placebo bei Patienten, die Amlodipin Einnahmen.

Angiotensin-II-Rezeptorblocker( mit und ohne andere Antihypertensiva): eine Studie untersuchte die Wechselwirkung zwischen angiotensin-II-rezeptorblockern und tadalafil 20 mg. Die Probanden in der Studie nahmen jeden vermarkteten angiotensin-II-Rezeptorblocker entweder allein als Bestandteil eines kombinationsprodukts oder als Teil eines multiplen antihypertensiven Regimes ein. Nach der Dosierung zeigten ambulante blutdruckmessungen Unterschiede zwischen tadalafil und placebo von 8/4 mm Hg im systolischen / diastolischen Blutdruck.

Bendroflumethiazid: eine Studie untersuchte die Wechselwirkung zwischen bendroflumethiazid (2,5 mg täglich) und tadalafil 10 mg. Nach der Dosierung Betrug die mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks aufgrund von tadalafil 10 mg bei Patienten, die bendroflumethiazid Einnahmen, 6/4 mm Hg im Vergleich zu placebo.

Enalapril: eine Studie untersuchte die Wechselwirkung zwischen enalapril (10 bis 20 mg täglich) und tadalafil 10 mg. Nach der Dosierung Betrug die mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks aufgrund von tadalafil 10 mg bei Patienten, die enalapril Einnahmen, 4/1 mm Hg im Vergleich zu placebo.

Metoprolol: eine Studie untersuchte die Wechselwirkung zwischen sustained-release metoprolol (25 bis 200 mg täglich) und tadalafil 10 mg. Nach der Dosierung Betrug die mittlere Reduktion des systolischen/ diastolischen Blutdrucks aufgrund von tadalafil 10 mg bei Metoprolol-Patienten 5/3 mm Hg im Vergleich zu placebo.

Auswirkungen auf den Blutdruck Bei Verabreichung mit Alkohol

Alkohol und PDE-5-Hemmer, einschließlich tadalafil, sind leichte systemische Vasodilatatoren. Die Wechselwirkung von tadalafil mit Alkohol wurde in drei klinischen pharmakologischen Studien untersucht. In zwei von Ihnen wurde Alkohol in einer Dosis von 0,7 g/kg verabreicht, was ungefähr 6 Unzen 80-proof Wodka bei einem 80 kg-Mann entspricht, und tadalafil wurde in einer Dosis von 10 mg in einer Studie und 20 mg in einer anderen verabreicht. In beiden Studien tranken alle Patienten innerhalb von 10 Minuten nach dem Start die gesamte alkoholdosis. In einer dieser beiden Studien wurden blutalkoholwerte von 0,08% bestätigt. In diesen beiden Studien hatten mehr Patienten klinisch signifikante blutdruckabnahmen mit der Kombination von tadalafil und Alkohol im Vergleich zu Alkohol allein.

Einige Probanden berichteten von posturalem Schwindel und orthostatische Hypotonie wurde bei einigen Probanden beobachtet. 4 Unzen 80-proof Wodka, in weniger als 10 Minuten verabreicht wird), wurde orthostatische Hypotonie nicht beobachtet, Schwindel trat mit ähnlicher Häufigkeit wie Alkohol allein auf, und die blutdrucksenkende Wirkung von Alkohol wurde nicht potenziert. Tadalafil beeinflusste keine alkoholplasmakonzentrationen und Alkohol beeinflusste keine tadalafilplasmakonzentrationen.

Auswirkungen auf den Blutdruck Bei Verabreichung mit Alpha-Blockern

Alpha-Blocker und PDE-5-Inhibitoren, einschließlich tadalafil, sind systemische Vasodilatatoren. Bei Patienten, die gleichzeitig tadalafil (20 mg Einzeldosis) und doxazosin (8 mg täglich), einen alpha-1 – adrenergen Rezeptorblocker, erhielten, gab es eine Erhöhung der blutdrucksenkenden Wirkung von doxazosin. Dieser Effekt war nach 12 Stunden noch vorhanden und war im Allgemeinen nach 24 Stunden verschwunden. Die Anzahl der Probanden mit potenziell klinisch signifikanten Abnahmen des stehenden Blutdrucks war für die Kombination größer.

Eine zusätzliche Studie wurde mit tadalafil (20 mg Einzeldosis) und doxazosin (4 und 8 mg täglich) unter ambulanter blutdrucküberwachung durchgeführt. Die augmentation erschien unabhängig von den dosierzeiten und führte zu einer größeren Anzahl von Ausreißern für die Kombination als in der vorherigen Studie beobachtet worden war. Beide Studien hatten einige Symptome, die mit diesen blutdruckänderungen verbunden waren.

Eine weitere Studie wurde mit doxazosin (bis zu 4 mg täglich) zu tadalafil (5 mg täglich) durchgeführt und es gab wieder eine Erhöhung der Reaktion. In dieser klinischen pharmakologischen Studie gab es Symptome, die mit der Abnahme des Blutdrucks verbunden waren, einschließlich Synkope. Eine wechselwirkungsstudie mit tadalafil (20 mg Einzeldosis) und alfuzosin, ebenfalls ein alpha-1-adrenerger Rezeptorblocker, zeigte keine klinisch signifikante Wirkung auf den Blutdruck.

In zwei klinischen pharmakologischen Studien an gesunden Probanden hatte tadalafil (5 mg täglich und 10 mg und 20 mg Einzeldosis) wegen tamsulosin, einem selektiven alpha-1a-adrenergen Rezeptorblocker, keine klinisch signifikante Wirkung auf blutdruckänderungen.

Auswirkungen auf die Kardiale Elektrophysiologie

Die Wirkung einer Einzeldosis von 100 mg tadalafil (2,5-fache der empfohlenen Dosis) auf das QT-Intervall wurde zum Zeitpunkt der spitzenkonzentration von tadalafil in einer randomisierten, doppelblinden, placebo-und aktiv kontrollierten (intravenösen ibutilid) crossover – Studie bei 90 gesunden Männern im Alter von 18 bis 53 Jahren untersucht. Die mittlere Veränderung des QTc (Fridericia QT correction) für tadalafil gegenüber placebo Betrug 3,5 Millisekunden (beidseitig 90% CI = 1,9, 5,1). Die mittlere änderung des QTc (Individuelle QT-Korrektur) für tadalafil im Vergleich zu placebo Betrug 2,8 Millisekunden (beidseitig 90% CI = 1,2, 4,4). In dieser Studie Betrug der mittlere Anstieg der Herzfrequenz im Zusammenhang mit einer 100 mg-Dosis tadalafil im Vergleich zu placebo 3,1 Schläge pro minute.

Auswirkungen auf die Übung Stresstest